Par Jacqueline Conard, Docteur en pharmacie biologiste, spécialisée en hématologie biologique
Glossaire
accident vasculaire cérébral ischémique : lésion du cerveau par obstruction d’une artère à destinée cérébrale
arythmie complète par fibrillation atriale : trouble du rythme cardiaque avec contraction anarchique (désynchronisation) des fibres musculaires du myocarde, propice à l’installation de caillots dans les cavités cardiaques
artère : vaisseau sanguin partant des ventricules du muscle cardiaque et distribuant le sang jusqu’aux capillaires
artérite des membres inférieurs : insuffisance de vascularisation des membres inférieurs entraînant des douleurs à la marche, voire au repos, et pouvant aboutir à la gangrène
caillot sanguin : agglutination de globules rouges sur agrégat de plaquettes, emprisonnés dans des filaments de fibrine
cœur : muscle creux (le myocarde), spontanément contractile et comportant 4 cavités, les 2 cavités droites (oreillette et ventricule) recevant et propulsant du sang veineux, les 2 cavités gauches (oreillette et ventricule) recevant et propulsant du sang artériel
embolie : migration d’un caillot sanguin ou de fragments de plaque d’athérome au sein de vaisseaux sanguins
embolie pulmonaire : obstruction d’artère pulmonaire par migration d’un caillot parti souvent d’une veine de membre inférieur, porté par le flux veineux jusque dans les cavités cardiaques droites puis éjecté dans l’artère pulmonaire.
– Infarctus cérébral : voir accident vasculaire cérébral ischémique
Infarctus du myocarde : lésion du muscle cardiaque par obstruction d’une de ses artères nourricières (artère coronaire ou une de ses branches)
– fibrillation atriale : voir arythmie complète
myocarde : muscle cardiaque
nécrose : mort cellulaire
phlébite : obstruction d’une veine par un caillot sanguin (= thrombose veineuse)
thrombose : obstruction d’un vaisseau sanguin (veine ou artère) le plus souvent par un caillot
veine : vaisseau sanguin assurant le retour du sang depuis les capillaires jusqu’aux oreillettes du muscle cardiaque
Le sang est constitué de cellules, les globules rouges, les globules blancs et les plaquettes, dispersées au sein d’un liquide, le plasma, lequel contient les protéines de la coagulation. Le sang circule librement dans un circuit fermé : le réseau des artères et des veines. En cas de lésion ou de section d’une paroi vasculaire, les plaquettes s’agrègent sur la lésion pariétale ce qui enclenche localement les processus de coagulation et tarit un éventuel saignement.
Les anti-thrombotiques sont des traitements à la fois préventifs et curatifs des thromboses. Ils comprennent les antiagrégants plaquettaires et les anticoagulants
Les antiagrégants plaquettaires
Ils empêchent les plaquettes de s’agréger sur une lésion pariétale (blessure ou plaque d’athérome) et d’initier un processus de coagulation. Leur chef de file est l’aspirine dont le principe actif, l’acide acétyl salicylique, a été extrait initialement du saule et de la reine des prés. Il en est fabriqué environ 40 000 tonnes par an de par le monde. En France, plus de 200 médicaments contiennent de l’aspirine.
Les vertus de l’écorce de saule sont connues depuis plus de 5 000 ans. Trois mille ans avant JC, les décoctions de feuilles de saule étaient utilisées par les Sumériens puis par les Egyptiens comme antalgique et anti-inflammatoire. Hippocrate les recommandait pour soulager les douleurs de l’enfantement et comme antipyrétique.
Après JC, son usage s’est retrouvé dans l’Amérique précolombienne et en Chine.
1825, PJ LEROUX, pharmacien français, en découvre le principe actif qui fut appelé salicyline (venant de saule)
1830 ,K KLÖWIG, chimiste suisse, découvre la présence de ce même principe actif dans la reine des prés et l’appelle acide spirique (nom ‘spirea’ de la reine des près).
L’acide salicylique a ensuite été transformé en salicylate de sodium pour être utilisé comme médicament mais il était mal toléré du fait de douleurs d’estomac.
1897 : HOFFMANN, chimiste allemand travaillant chez Bayer, poussé par un père rhumatisant consommateur malheureux du salicylate de sodium, a l’idée de l’acétyler pour améliorer sa tolérance gastrique ; l’acide acétyl salicylique était né.
1899 : brevet déposé par Bayer sous le nom d’Aspirin. (A comme acétylation, spir comme spirea, et ine suffixe habituel pour les alcaloïdes). 1908 : commercialisation en France par la société chimique des usines du Rhône puis, du fait de la 1eGM, il tombe dans le domaine public, fabrication et commercialisation reprises par Rhône Poulenc. Jusqu’en 1950, c‘est l’antalgique le plus populaire. A partir de 1969 il est concurrencé par d’autres antalgiques à base de paracétamol (Doliprane, Efferalgan).
1956 : étude observationnelle sur plus de 8000 patients ; elle montre qu’il prévient les accidents vasculaires cérébraux et l’infarctus du myocarde. Années 70, premiers essais probants (comparatifs contre placebo et en double aveugle) effectués. 1994 : une méta-analyse (démarche de synthèse par combinaison des résultats de plusieurs études comparatives bien menées) de R. PETO confirme l’efficacité de l’aspirine mais c’est au prix d’une augmentation des saignements.
Sont ensuite mis aux points divers antiagrégants plaquettaires inhibant d’autres voies de l’agrégation plaquettaire que celle utilisée par l’aspirine. Apparaissent ainsi de nouveaux médicaments : ticlopidine (Ticlid), clopidogrel (Plavix), prasugrel (Efient), ticagrelor (Brilique).
Référence : BOUSSER, Marie-Germaine. L’aspirine, pour ou contre ? Paris 2006 éditions Le Pommier 64 p. (4,99 €)
Les anticoagulants
Ils inhibent une ou plusieurs voies des processus de coagulation. Ils comprennent les héparines, les antivitamines K et les anticoagulants oraux directs
Les héparines
1916 : MAC LEAN, américain encore étudiant en médecine chargé de travailler sous la direction de HOWELL sur un pro-coagulant, découvre à l’inverse un anti-coagulant dans le foie de chien. 1918 : Howell l’appelle Héparine (hépa : foie), sa commercialisation débute en 1924. A partir de 1935, elle est produite par les suédois à partir de muqueuse intestinale de porc. Aux USA, elle est extraite de muqueuse intestinale de bœuf jusqu’à son interdiction suite à l’épidémie de la vache folle. L’héparine est un mélange de molécules de tailles différentes, injectable en intra-veineux ou sous-cutané, dont une seule petite partie est active sur la coagulation. En fractionnant ces héparines, ont été obtenues des héparines de plus petite taille et plus homogènes : ce sont les héparines de bas poids moléculaire (HBPM). Dans les années 1980, Jean CHOAY réussit à n’en conserver que la partie active, un pentasaccharide, mis sur le marché sous le nom d’Arixtra.
En Chine actuellement 3 centres fabriquent, à partir de la muqueuse intestinale de porc, 80% des héparines utilisées dans le monde. Il faut 1 porc par journée de traitement d’un patient à l’héparine !
Depuis un récent congrès en Mai 2016 à Istanbul, il semble que la muqueuse intestinale de mouton puisse devenir une nouvelle source de production.
Les anti vitamines K
1920 : une épidémie d’hémorragies est observée aux Etats Unis et au Canada au sein de troupeaux de bétail ayant consommé du foin de mélilot (trèfle doux, plante fourragère) mal séché et avarié suite à sa fermentation et au développement d’une moisissure : c’est la maladie du « mélilot gâté ». On découvre que ce fourrage contient un anticoagulant naturel, le dicoumarol. Ce dicoumarol est d’abord utilisé dans la « mort aux rats ».
1930 : des biologistes danois constatant l’apparition d’hémorragies chez des poulets soumis à un régime privé de lipides, identifient la carence en une vitamine dite « K » (K pour Koagulation en danois) comme responsable. Habituellement présente dans l’alimentation, cette vitamine est nécessaire à la fabrication des protéines de la coagulation.
1940 : le dicoumarol est testé en pathologie humaine pour le traitement des thromboses veineuses ; les premiers essais sont publiés en 1948. Le chef de file en est la Coumadine, concurrencée en France par le Préviscan. Leur efficacité est démontrée dans la thrombose veineuse, l’embolie pulmonaire et la fibrillation atriale mais au prix d’une augmentation du risque de saignement. La posologie doit donc être déterminée par un suivi biologique régulier : l’INR. Dans une grande étude internationale chez des patients ayant une fibrillation atriale, le temps passé dans l’INR cible (INR entre 2 et 3) était fonction du pays d’origine des patients : allant de 44% (par exemple au Pérou) à 77% dans les pays scandinaves et anglo-saxons, en passant par la France où les patients sous AVK étaient dans la cible durant seulement 60% du temps de traitement.
Les anticoagulants oraux directs
Leur efficacité sur la thrombose n’est pas inférieure à celle des AVK (mais n’est pas supérieure non plus !).
Ils ont cependant plusieurs intérêts. Ils sont :
– obtenus par synthèse chimique,
– absorbés par voie orale (contrairement aux héparines),
– utilisés à doses fixes,
– sans nécessité de suivi biologique de l’INR (contrairement aux AVK)
et surtout, ils occasionnent moins de saignements majeurs, intra-craniens en particulier, que les AVK. Leur prescription n’est pas encore généralisée dans l’attente d’informations complémentaires concernant leurs indications..
J. C. & M-Th B.